聚焦诊治难!勃林格殷格翰创新靶向药尼达尼布开启IPF治疗新“维”度

 疾病预防     |      2020-02-27 10:41

特发性肺纤维化属于间质性肺疾病的一种,与其他的间质性疾病高度相似,难以辨别,并且由于其预后极差,常被称为不是癌症的癌症。

图片 1

概念分类仍未统一

“全球每年IPF患病率约(2~29)/10万,呈逐渐增长趋势,估计以每年11%的比例增长。近年来,我国IPF患病发病率也呈现逐步上升的趋势,且死亡率居高不下。目前,在IPF的治疗上,仍然存在诸多难题亟需我们克服。首先,我们对IPF的研究还不够透彻,对其发病机制尚存争议;其次,我们还无法对其做出明确诊断;此外,IPF有效的治疗药物少之又少,可供患者选择的药物相当有限。”在谈及IPF治疗现状时,中国医师协会呼吸分会副会长、中国医科大学呼吸疾病研究所所长康健教授说到。

特发常常含有原因不明或与遗传相关的含义。特发性肺纤维化也不例外,它是一种病因和发病机制尚不明确的、慢性进行性纤维化性间质性肺疾病,是间质性肺疾病的典型代表。人们对于间质性肺疾病的认识可以追溯到公元前五世纪,当时即有一些关于弥漫性肺纤维组织增殖性肺疾病的描述。1965年前后,美国病理学家Liebow提出了特发性肺纤维化的概念,而在欧洲,人们更倾向于使用英国Scadding同一时期提出的隐源性致纤维化肺泡炎这一命名。

??中国医科大学呼吸疾病研究所所长康健教授??

遗憾的是,近几十年来,IPF不管是在命名、病理学分类、临床和组织病理学诊断、临床病程,还是疗效反应、预后评估等诸多方面,一直存在着一些有待界定、达成共识、甚至需要重新认识的问题。产生这些问题的主要原因是间质性肺疾病代表着一组病因不明确的异质性疾病,它们的临床表现非常相似,但又缺乏特异性,不能根据临床资料直接做出准确判断。

据了解,特发性肺纤维化是一种严重的致命性肺部疾病,发病原因不明,患病后患者肺组织纤维化,形成永久疤痕,导致肺功能不可逆性持续下降,一旦出现急性加重,患者可能面临生命危险。作为呼吸领域的疑难杂症,其诊断和治疗一直是困扰呼吸科医生的难题。

这些不统一、不确定也同时对临床医生正确认识该病以及针对性药物的研发都产生着不利影响。

3月9日,“维系 深呼吸”开启IPF治疗新“维”度媒体发布会在上海召开,康健教授,中华医学会呼吸病学分会委员兼间质病学组副组长、同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主任李惠萍教授,中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组组长、中日医院呼吸与危重症医学科主任代华平教授,勃林格殷格翰大中华区人用药品总经理冯耐德先生出席会议,并围绕IPF的诊断及治疗现状进行了深入探讨。

鉴别诊断是确诊关键

IPF患者5年存活率低于30%

IPF好发于中老年男性,患者的病理学表现为寻常型间质性肺炎,胸部高分辨率CT有特征性改变。目前,人们认为,吸烟、粉尘接触、病毒感染、胃食管反流等是IPF的危险因素,而家族性IPF的发生可能与端粒酶基因的某些突变有关。

IPF会使肺容积缩小,形成永久性肺纤维化疤痕,导致缺氧并且肺功能不可逆性地持续衰退。由于患者肺部组织呈蜂巢状,被形象地称为“网状肺”或“丝瓜筋肺”。国外有研究表明,近一半患者在确诊后的2-3年内死亡,5年生存率可低于30%,比子宫癌、乳腺癌、结肠癌等大多数癌症的生存率都低,因此又被称为“不是癌症的癌症”。

做好鉴别诊断是IPF正确诊断的关键。临床上需要根据患者临床表现和高质量的胸部HRCT,部分患者需要结合肺脏病理结果,通过有丰富间质性肺病诊断经验的呼吸科、影像科和病理科医生之间多学科讨论,仔细排除其他各种间质性肺炎,才可获得最为准确的诊断。

由于绝大多数IPF患者临床表现不典型,无法获得及时诊断,漏诊和延误诊断现象普遍,超一半的患者会被误诊为支气管炎、哮喘、慢阻肺、肺气肿等其他疾病。IPF患者从首个症状出现到被明确诊断,通常被延误1至2年。

IPF需要与其他已知病因的纤维化性间质性肺病鉴别,主要包括:1.职业环境暴露相关的肺纤维化,如慢性过敏性肺泡炎、石棉肺纤维化、尘肺等。2.自身免疫性疾病相关性肺纤维化,如类风湿关节炎肺纤维化、显微镜下多血管炎等。3.药物性或其他化学品所致肺损害,如胺碘酮所致肺纤维化等。4.放射性肺炎。5.家族性肺纤维化等。

“如今,我们对IPF的认识远远不足。人们对IPF的研究还不到100年,这个疾病的面纱只轻轻掀开了一角。不但我们的患者对此了解很少,大多数医务工作者对IPF的了解也不是太深,这严重影响了IPF的早期诊断与防治。”李惠萍教授表示。

由于IPF并无特殊有效的手段,除了一般的氧疗、呼吸支持、肺康复锻炼,以及新近出现的抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布,肺移植是终末期IPF患者唯一的希望。因此,对于临床医生尤其是基层呼吸科医生而言,应将可能的病因全部排除后再诊断IPF。

??同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主任李惠萍教授??

基层的影像科医生也应对IPF的影像资料有基本的判断能力。即使是面对一位即将诊断或已经诊断IPF的患者,临床医生仍不能放弃找寻其他可能的原因,从而为患者提供其他的治疗希望。

此外,除了诊断难,临床研究发现,IPF的疾病进展具有不可预测性,有超过50%的患者在确诊后的2到3年内肺功能快速恶化,在经历一次或几次急性加重后呼吸衰竭或去世。在亚洲,超过40%IPF患者的死亡是由急性加重引起的,急性加重成为了患者死亡的首要原因。

如前所述,在临床实践中,越来越多的IPF诊断出现在我们眼前。笔者认为,这一方面是由于空气污染、病毒感染等IPF高危因素加重的影响;另一方面也说明了随着近年来医学界对于IPF的关注度增加,尤其是2016版《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》的发布,使得更多临床医生在诊断时会增加对IPF的考虑。然而,这其中是否存在着过度诊断的可能,需要引起临床医生的深思。

突如其来的急性加重致使死亡率上升,但患者和医生却面临着治疗选择有限的无奈境遇,对延缓病情进展“无计可施”。“全国抗肺纤维化治疗平均不到10%,一般的三级医院10%,比较好的间质病诊疗中心也就25%的患者可以得到治疗,所以我国大量的患者无法得到较好治疗。”李惠萍教授补充道。

急性加重须格外注意

李惠萍教授指出,以往IPF患者主要通过肺部康复运动、氧疗、肺移植及药物治疗等一系列综合治疗手段来延缓疾病进展,然而,长期以来用于治疗IPF的药物选择极少,呼吸科医生只能凭临床经验用药,常见的糖皮质激素、免疫制剂、免疫调节剂等传统药物治疗效果不理想,无法有效控制病情进展。

20世纪90年代初,日本学者Kondoh等首先将IPF患者在临床上出现不明原因的急性呼吸功能恶化定义为特发性肺纤维化急性加重。这被认为是IPF患者死亡的重要原因。

HRCT检查是确诊IPF必要手段

中华医学会呼吸病学分会间质性肺病学组、中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会在今年7月联合发布《特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识》,期望进一步提高国内临床医生,尤其是基层医生对于AE-IPF的认识及诊治水平。

如何才能提高IPF诊治率?

共识将AE-IPF定义为IPF患者在短期内出现显著的急性呼吸功能恶化,主要特征为胸部HRCT在原来的普通型间质性肺炎背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影和(或)实变影。诊断标准包括:(1)既往或当前诊断IPF;(2)通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展;(3)胸部HRCT表现为在原来网状阴影或蜂窝影等UIP型表现背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影和(或)实变影;(4)排除心力衰竭或液体负荷过重。

康健教授介绍,IPF虽然病因未明,但吸烟、有害粉尘环境暴露、胃食管反流、遗传因素都是被认为患上IPF的高危因素。且IPF多发于50岁以上的老年人,疾病以隐匿性、进行性的呼吸困难和刺激性干咳为突出症状,伴有杵状指、皮肤发青等体征。

共识指出,感染、胃内容物的微量误吸、胸部及其他外科手术和操作、基础肺功能差、空气污染等是急性加重的危险因素。AE-IPF尚无推荐的共识性治疗措施,可尝试大剂量糖皮质激素治疗,氧疗、呼吸支持等也是重要辅助治疗措施。

其实,在诊断方面,2016年出台的《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》也指出,IPF患者的发病年龄多在中年及以上,男性多于女性。临床上起病隐匿,大多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音;高分辨率CT表现为普通型间质性肺炎型;已进行外科肺活检的患者,根据HRCT和外科肺活检特定的组合进行诊断。

由于AE-IPF患者预后非常差近90%的人需要入住ICU治疗。初次发生急性加重后存活的患者,随后半年的病死率后可达90%以上,且无有效治疗措施。因此,预防AE-IPF的发生比任何治疗更有效。

李惠萍教授强调,在提高IPF诊治率方面,还应该提升大众对疾病的认知,普及疾病知识,虽然IPF看似罕见,但其发病率不断上升,危害性远远高于慢性气道性疾病;对于医护人员而言,应当提高医务人员使用高分辨率CT的意识和诊断水平,目前,许多基层医院的医护人员对高分辨率CT的认知不足,因而,提高医生诊断水平也显得尤为重要;与此同时,还应建立区域性间质病诊断中心和转诊机制,一旦意识到患者有可能患有IPF,就转诊到有经验的诊断中心接受早期治疗,尽可能给患者提供早一点的帮助。

针对IPF可能的病因和诱发因素,预防措施主要包括:预防性注射流感病毒和肺炎疫苗以预防呼吸道感染;采用药物和非药物方法来减少胃食管反流;避免接触空气传播的刺激物和空气污染;在IPF伴急性呼吸衰竭需要机械通气支持的患者,可采用保护性肺通气策略(低潮气量)和无创通气模式;尽可能减少侵入性外科手术或操作;稳定期患者使用抗纤维化制剂并尽量避免使用激素和/或免疫抑制剂等。

“当出现刺激性干咳、活动后气喘、经常感冒、肺部感染、皮肤发青、指甲形状发生变化、食欲不佳、体重减轻等症状,患者应及时到专业的间质病治疗中心就医,目前高分辨率CT检查是确诊IPF的必要手段。如确诊,患者尽早接受治疗,可延缓疾病进展。”李惠萍教授说到。